A la llegada de los españoles Cozumel pertenecía a la provincia o cacicazgo de Ecab. Esta isla fue un lugar de peregrinación para visitar el santuario de la diosa Ixchel, diosa de las inundaciones, de la preñez, del tejido y tal vez de la luna, que protegía a las mujeres embarazadas. También se adoraba a Kukulkán una de las principales deidades del panteón maya. Funcionaba un oráculo, por lo que se supone que había una gran afluencia a la isla. 

Los habitantes Mayas antiguos utilizaron Cozumel como centro de comercio, pero sobre todo como sitio ceremonial. Cozumel es de las ciudades más antiguas, su nombre significa “lugar de pajaros”. Mujeres de todos partes de la Península de Yucatán y más allá viajaron a la Isla para pagar tributo a su diosa de fertilidad y amor.

El 3 de mayo de 1518 Juan de Grijalva desembarcó en Cozumel, a la que nombró Santa Cruz, por el día de su llegada. En 1519 se realizó la tercera expedición española que partió de Cuba al mando de Hernán Cortés, una de las naves capitaneada por Pedro de Alvarado llegó a Cozumel saqueando el poblado y los santuarios. A la llegada de Cortés inició una campaña de reconciliación con los nativos, liberando a los indígenas apresados y devolviéndoles sus pertenencias. 

En esta isla se enteró de la existencia de Jerónimo de Aguilar y Gonzalo Guerrero, supervivientes de una expedición anterior a mando de Pedro de Valdivia. Más tarde Jerónimo de Aguilar fue rescatado y sirvió de intérprete para la conquista, no así Gonzalo Guerrero que se unió a los mayas combatiendo a los españoles, ya que se había casado con una hija del cacique de Chactemal, creando una familia y el primer mestizaje en el país. 

La llegada de los españoles  fue destructiva para la población indígena. Hernán Cortés destruyó uno de los templos y convirtió la población de la isla a cristianos. La introducción de “viruela” por los conquistadores Españoles redujo la población de 8000 Mayas a la mitad. Los que sobrevivieron murieron en ataques genocidicos por parte de los Españoles alrededor de 1540.

Cozumel sirvió como refugio para piratas famosos como Jean Lafitte y Henry Morgan. Hasta 1848, se reestableció la población de indígenas y gracias al chicle, Cozumel creció por su importancia como puerto de exportación del chicle. Luego, el establecimiento y mantenimiento de una base militar de EEUU durante la segunda guerra mundial empujó adicionalmente la economía de la isla.